Añado éste resumen de un estudio en PLOS medicine sobre impacto de la Obesidad materna ,el medio interno intrauterino del feto y la influencia epigenética o no del mismo sobre el feto. Hay un montón de información sobre aleatorización mendeliana. He procurado explicar y resumir lo que es y dado que hay un artículo reciente en Evidence Based Medicine del BMJ sobre como interpretar los estudios de aleatorización mendeliana ( Kim MS, Song M, Shin JI, et al. BMJ EvidenceBased Medicine Epub ahead of print: doi:10.1136/bmjebm-2022-112149).
Richmond RC, Timpson NJ, Felix JF,Palmer T, Gaillard R, McMahon G, et al. Using Genetic Variation to Explore the Causal Effect of Maternal Pregnancy Adiposity on Future Offspring Adiposity: A Mendelian Randomisation Study. PLoS Med 14(1): e1002221. doi:10.1371/
journal.pmed.1002221. 2017
17/08/2020
Titulo. La alteración del medio interno fetal en madres obesas (epigenética) parece tener poca repercusión sobre la obesidad del niño en edades posteriores.
Resumen en español
Hasta ahora no ha sido fácil discriminar entre el impacto de la herencia genética y la epigenética en los hijos de madres obesas (impacto del medio intrauterino Este estudio se llevan a cabo métodos de regresión mediante una variable instrumental (GWA) y aleatorización mendeliana para discriminar entre impacto de los genes e impacto epigenético a través del medio intrauterino en el que se desarrolla el feto. La alteración del medio interno fetal en madres obesas (epigenética) parece tener poca repercusión sobre la obesidad del niño en edades posteriores). Es más importante la influencia de múltiples genes que se sabe tiene impacto sobre la obesidad.
Resumen en ingles
Until lately it has not been easy to discriminate between the genetic and epigenetic influence of obesity in children of obese mothers (intrauterine exposure to excess glucose, lipids etc.). This study applies multiple regression by means of an instrumental variable (GWS. Gene Wide Associations) and mendelian randomization to discriminate between the impact of genes and epigenetic influences of the intrauterine medium of the fetus. The authors conclude that the epigenetic influence on future obesity is small. It is more important to even though a small effect the effect of genetic variants. The authors stress that it is better to direct strategies to control obesity on programs that targets eating habits and future preventive conduct.
Objetivo
Investigar si el IMC genéticamente elevado de las madres durante el embarazo se asoció causalmente a mayores niveles de IMC en los hijos seguidos hasta la adolescencia, a causa del medio interno intrauterino más allá del impacto de la transmisión genética de un grupo significativo de variantes genéticas agrupadas (VGA) que se sabe se asocian a un mayor IMC.
Diseño: Estudio de cohortes.
Emplazamiento, Bristol para ALSPAC y Holanda para generación R.
Población de estudio. Las parejas madres /hijos registradas en una o ambas cohortes.
El tipo de estudio es longitudinal. Se llevó a cabo un análisis de aleatorización mendeliana con variable instrumental (por Variantes Genéticas Maternas VGM) .2 cohortes Alspac (Avon Longitudinal Study of Parents and Children) y R. Alspac es una cohorte de 2,521 a 3,720 niños dependiendo de la edad de la medición en consultas posteriores. La generación R (es una cohorte que se usó para la replicación de los resultados (2,377 para la muestra de replicación y 6,057 para la muestra de agrupada de los dos grupos de estudio).
Intervención. Seguimiento con mediciones periódicas.
Medición de resultado: Utilizaron como variable instrumental una agrupación de variantes genéticas maternas (VGM) que se sabe influyen sobre la obesidad en los hijos. Se generó una puntuación de riesgo ponderada basada en 32 variantes genéticas asociadas de manera robusta a un mayor IMC. Las mediciones fueron mediante valoración del IMC y absorciometría con Rayos x de doble energía. Se valoraron a los niños a los 7 y a los 18 años. Los resultados de la regresión múltiple con ésta puntuación utilizada como variable instrumental. Se llevó a cabo un metanalisis de los hallazgos en el grupo ALSPAC a la edad de 7 años agrupados con los de la edad de 6 años de la generación R
Resultados ALSPACAM ajustada por factores de confusión
Por cada incremento de 1 desviación estándar de la madre o 3,7 Kg/m2 se producía un aumento del peso del hijo a los 7 años de 0,25 DS IC 0,21 a 0,29 y resultados similares en otras edades.
Los resultados de la regresión múltiple con la puntuación (VGA) utilizada como variable instrumental fueron próximas a ningún efecto a todas las edades (ej. 0.04 DS (IC 95% -0,21 a 0,30) a la edad de 7 años y 0,03 DS (IC 95% -0,26 a 0,32) a la edad de 18 años por incremento de 1 DS en el IMC materno. Esto fue similar si se utilizaba una puntuación con los genes agrupados de los dos estudios ALSAPAC y Generación R.La regresión multivariable (RM) ajustada para factores de confusión fue de un incremento de 0,22 DS (IC 95% 0,19 +- 0,25) por cada 1 DS incremento en el IMC materno y la RM con los datos agrupados (agrupando las puntuaciones de los 97 VG de ALSPAC con las puntuaciones de las 32 variantes de la Generación R fue de 0,05 DS (IC -0.11 +- 0,21) por 1 DS en incremento del IMC materno (P = 0,05). Se llevaron a cabo una serie de análisis de sensibilidad para detectar variaciones en los resultados de la RM que no mostraron diferencias con los datos del RM inicial. Sin embargo los autores comentan que el estudio no tenía suficiente poder para las pruebas de sensibilidad.
Conclusión: la mayor parte de la asociación entre obesidad materna y filial se debe a transmisión de genes con variantes que predisponen a la obesidad pero con un efecto pequeño. Esos hallazgos sugieren que las medidas de salud pública dirigidas a las familias en distintas etapas de su desarrollo en su vida tienen mayor probabilidad de tener impacto significativo y tiene más probabilidad de reducir ésta epidemia que si se enfocan a controlar el sobrepeso y la obesidad en las madres durante el embarazo.
Conflicto de interés y Fuente de financiación
Éste estudio tuvo apoyo financiero da la European Research Council , laUS National Institute of Health , y la Wellcome Trust. la Universidad de Bristol y la UK Medical Research Council. Algunos autores tuvieron apoyo de distintos proveedores : CancerResearch UK ), UKNational Institute of Health Research ,UK Medical Research Council and Wellcome Trust, . Participaron enl el estudio genético el Wellcome Trust Sanger Institute y la Laboratory Corporation of America . Para el estudio de Generacion R (Erasmus Medical Center, Rotterdam; the Erasmus University, Rotterdam; la Netherlands Organisation for Health Research and Development ; La Netherlands Organisation for Scientific Research ; El Ministerio de Salud y Bienestar y Deportes Holandés; el Ministerio de juventud y Familias.La Netherlands Organization for Health Research and Development, European Research Council Consolidator Grant y el European Union's Horizon 2020 research and innovation programme .
Justificación: Múltiples estudios epidemiológicos han encontrado asociación entre la exposición a factores del medio intrauterino durante el embarazo sobre el feto y el impacto de los mismos en épocas posteriores de la vida del recién nacido hasta adulto (enfermedad coronaria, obesidad, etc.). Aunque estos efectos se han atribuido a cambios epigeneticos tales como la metilación de ADN de los genes que han sellado genómico (genetic imprinting), se sabe poco sobre el impacto de la obesidad materna o paterna a través de factores del medio interno y su impacto epigenetico. La aleatorización mendeliana se basa en que las variantes genéticas de alelos son un tipo de aleatorización natural y permiten estudiar factores que de otra manera requerirían un proceso más costoso. La idea de una variable instrumental viene de la economía y se utiliza en sustitución de otra variable que se considera puede ser causal pero no es seguro (ejemplo: en caso de tabaco y cáncer de pulmón , una variable instrumental podría ser aumentar los impuestos sobre el tabaco y valorar si esto reduce la incidencia de Ca de pulmón(siempre que reduzca el consumo de tabaco vía precio) .Los autores de éste estudio aprovechan éstos aspectos para discriminar entre factores genéticos y factores del medio interno que pueden incidir sobre la expresión de los genes. 2-9
Rigor científico: Parece un estudio bien diseñado. Aunque las cohortes ALSPAC y R son unas cohortes extensas y con registros exhaustivos, presentan las limitaciones de seguimiento habituales (se intentó recuperar para el estudio a personas que no participaron en el estudio inicial). La validez de los datos aportados por los padres (encuestas periódicas) aunque en éste caso dado que lo que se tiene en cuenta es la AVG y las pruebas de IMC este aspecto es menos significativo. Ya se publicó en ésta revista un estudio sobre el impacto de las variantes genéticas (8) basadas en el estudio ALSPAC el año 2010 y su impacto sobre la obesidad. 40 % de las madres en la cohorte ALSPAC no tenían hechas pruebas genéticas. Los datos sobre obesidad recogidos mediante encuesta, aunque tenían buena correlación con los hallazgos registrados en la entrevista clínica en persona. El análisis de regresión parece adecuado. La variable instrumental utilizada parece adecuada. El score genético utilizado parece adecuado ya que se intenta mediante el agrupamiento aumentar la capacidad de detectar la influencia del mismo que es pequeña en caso de que se use sólo uno varios genes. Existen diferencias entre las características de la población reclutada y la que no (la primera es: más blanca en proporción y con mayor nivel educativo). Los autores han intentado corregir estos problemas mediante el uso de la cohorte Generación R para aplicar y comprobar los resultados de la ALSPAC y para aumentar (mediante la su suma de ambas cohortes) la potencia del estudio.
Estudios previos: Este estudio contradice otros estudios que encuentran influencias epigenéticas en el IMC de los hijos de madres obesas. En un estudio de 2015 se llevó a cabo para buscar una relación entre la obesidad paterna o materna preconcepcional y la relación con los perfiles de metilación en múltiples zonas de sellado genómico (gene imprinting) responsables del crecimiento y desarrollo normal. Encontraron alteraciones (aumento y descensos significativos en la metilación de estos genes mediante técnicas de regresión en comparación con hijos de padres no obesos. Consideran incluso que ésta alteración se puede transmitir a generaciones futuras con el consecuente impacto sobre la obesidad y salud de las generaciones posteriores. 2
Importancia Clínica:
Aunque el impacto sobre la epigenética parece menor dado que la obesidad materna e incluso paterna (influencia epigenética) pero sobre todo materna tiene múltiples repercusiones morbilidad tanto materna como fetal, sigue siendo adecuado e importante intentar controlar o reducir el peso en lo posible de las mujeres embarazadas. Son necesarios más estudios para valorar la dimensión de la influencia epigenética sobre estas patologías.
Aplicabilidad: Los Centros de Salud son ideales para trabajar con pacientes obesos como los niños para prevención (primaria, secundaria y terciaria) la obesidad. Los consejos sobre el control del peso y proyectos tanto de promoción como de manejo de la obesidad deben ser parte esencial del trabajo de todo el personal sanitario. Tanto mediante programas, consejos, estrategias en grupo o con la comunidad. A pesar de estas conclusiones del estudio, es importante abordar la obesidad materna porque ya de por sí aumenta la morbilidad perinatal y materna (eclampsia, diabetes, etc.). 10
Conflicto de intereses de los autores del comentario: ninguno
Bibliografía
1.Richmond RC, Timpson NJ, Felix JF,Palmer T, Gaillard R, McMahon G, et al. Using Genetic Variation to Explore the Causal Effect of Maternal Pregnancy Adiposity on Future Offspring Adiposity: A Mendelian Randomisation Study. PLoS Med 14(1): e1002221. doi:10.1371/
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